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Recentemente a entidade Européia  equivalente à nossa ANVISA – European Medicines Agency (EMA) –  manifestou-se sobre a Ivermectina repetindo o INH, de que não haveria evidências suficientes ainda para recomendar a Ivermectina no tratamento do COVID-19.
E a organização BIRD – British Ivermectin Recommendation Development  do Reino Unido,  replicou com competência expondo toda a argumentação científica sólida e incontestável negando essa afirmação.
Nós fazemos parte da BIRD e estamos 100% de acordo com suas conclusões e anexamos as duas versões (português e inglês) para que vocês possam avaliar por si e com todas as referências científicas exigidas e possam chegar às suas próprias conclusões.

O BIRD respondeu à EMA – Agência Europeia de Medicamentos BIRD e concluiu que havia evidências suficientes para recomendar a rápida implementação de ivermectina para covid-19

Em 22 de março, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) emitiu uma declaração que, após revisar as evidências, recomenda contra o uso de ivermectina para a prevenção e tratamento de covid-19, fora dos ensaios clínicos “bem planejados”. A EMA reivindica evidências de estudos laboratoriais, ensaios clínicos, estudos observacionais e meta-análises, mas não fornece fontes, especificações ou citações. Preenchemos essas omissões abaixo.

O painel British Ivermectin Recommendation Development (BIRD) foi criado em janeiro de 2021 pelo Dr. Tess Lawrie da Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd (E-BMC), uma empresa de pesquisa médica independente com sede em Bath, Reino Unido. Uma revisão sistemática e metanálise de ivermectina para covid-19 foi conduzida recentemente pelo Dr. Lawrie, o diretor, com uma equipe de revisores sistemáticos especializados. Um relatório preliminar foi divulgado em domínio público em 3 de janeiro [1]. Um artigo abrangente, incluindo 21 RCTs, foi submetido a um periódico revisado por pares e, entretanto, está disponível em dois servidores de pré-impressão [2, 3]. Além disso, em 20 de fevereiro de 2021, um painel de 65 médicos, pesquisadores e representantes de pacientes de 16 países participaram da reunião do painel BIRD, convocada pela Dra. Lawrie e sua equipe, para avaliar as evidências sobre ivermectina para covid-19.Não usar ivermectina, um ano depois, é antiético e imoral. Os resultados do estudo randomizado controlado com ivermectina da Universidade Zagazig confirmam a hipótese de IP: medicamento eficaz contra COVID-19 Seguindo a estrutura de evidência para decisão padrão “DECIDE” [4] para recomendações clínicas, o BIRD concluiu que havia evidência suficiente para recomendar a implementação rápida de ivermectina para covid-19 [5, 6]. Esta recomendação é, por implicação, global e não se restringe ao Reino Unido ou à UE. Na verdade, o baixo custo e o uso generalizado tornam a ivermectina em uma posição única para combater a covid-19 em todo o mundo, incluindo países de renda muito baixa. O BIRD fornece uma resposta detalhada à declaração da EMA, com citações das evidências. Aconselhamento da EMA contra ivermectina para a prevenção ou tratamento de COVID-19:

1. Revisão das evidências

A EMA revisou as evidências mais recentes sobre o uso de ivermectina para a prevenção e tratamento de COVID-19 e concluiu que os dados disponíveis não apoiam seu uso para COVID-19 fora de ensaios clínicos bem planejados. … Os resultados dos estudos clínicos foram variados, com alguns estudos mostrando nenhum benefício e outros relatando um benefício potencial. A maioria dos estudos revisados ​​pela EMA eram pequenos e tinham limitações adicionais, incluindo diferentes regimes de dosagem e uso de medicamentos concomitantes. A EMA concluiu, portanto, que a evidência atualmente disponível não é suficiente para apoiar o uso de ivermectina em COVID-19 fora de ensaios clínicos.

A utilidade terapêutica potencial da ivermectina se expandiu na última década à medida que propriedades antivirais e até mesmo antineoplásicas de amplo espectro foram descobertas [7, 8]. Desde abril de 2020, a base de evidências de ensaios observacionais e randomizados de ivermectina para covid-19 se acumulou. Uma revisão [9, 10] pela Front Line Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCC) resumiu os resultados de 27 ensaios clínicos randomizados (RCTs) e 16 estudos observacionais sobre ivermectina para prevenção e tratamento de covid-19. Eles concluíram que a ivermectina “demonstra um forte sinal de eficácia terapêutica”. Além disso, a ivermectina é a única terapêutica até agora a ter demonstrado eficácia em todos os estágios do curso clínico muito complexo da doença de covid-19, desde a profilaxia até o tratamento intensivo.

Uma revisão sistemática e metanálise [2, 3] foi subsequentemente conduzida pelo Dr. Lawrie e uma equipe de especialistas. Vinte e um ECRs envolvendo 2.741 participantes preencheram a inclusão da revisão, de acordo com critérios estritos, e a metanálise subsequente de 13 estudos descobriu que a ivermectina reduziu o risco de morte (em comparação com nenhuma ivermectina) com uma Razão de Risco média de 0,32 [intervalo de confiança de 95% (IC ) 0,14 a 0,72; n = 1892; I2 = 57%] com “certeza baixa a moderada”. Evidências de baixa certeza encontradas para profilaxia com ivermectina reduziram o risco de infecção por covid-19 em uma média de 86% [IC 95% 79% a 91%]. Os eventos adversos foram raros e geralmente atribuíveis a outros medicamentos auxiliares.

Em termos práticos, isso significa que a ivermectina reduz o risco de morte de covid-19 para cerca de um terço do risco de morte sem o uso desse medicamento. No longo prazo, de cada nove pacientes que morreriam de covid-19, seis agora podem ser salvos usando ivermectina. Da mesma forma, o risco de contrair covid-19 é reduzido a um sétimo do risco enfrentado por outras pessoas saudáveis ​​com exposição semelhante, ao usar ivermectina como profilaxia. Para cada sete pessoas que pegariam covid-19 de uma pessoa infectada, apenas uma tem probabilidade de pegar a doença, ao usar ivermectina.

Até onde sabemos, além da revisão narrativa de Kory et al. [9, 10] e a metanálise rigorosa de Bryant et al [2,3], três outras revisões sistemáticas foram realizadas até agora, viz .: Hill et al [11] (encomendada pela OMS); Castañeda-Sabogal et al [12]; e Nardelli et al [13]. O de Nardelli é breve, mas consistente com o nosso. Portanto, das cinco revisões até o momento, apenas Castañeda-Sabogal é negativa e, na avaliação metodológica contra os critérios do AMSTAR 2 [15], pontua muito mal, assim como a de Hill [11, 2, 3]. Hill et al, no entanto, relatam uma redução de 75% na mortalidade, embora opinem de forma inconsistente que os “resultados são insuficientes para revisão pelas autoridades regulatórias”. Esta não é uma conclusão que segue das evidências.

É significativo que a revisão de Bryant et al [2, 3] (na qual a recomendação do BIRD se baseia) seja a revisão sistemática e metanálise mais atualizada. É também o primeiro, e até agora o único, a usar a rigorosa metodologia de revisão sistemática Cochrane [16]. Esses procedimentos de revisão interpretam os achados à luz do risco de viés em estudos individuais e, assim, derivam uma “certeza da evidência” para cada um dos desfechos clínicos para os quais existem dados. “Baixa certeza” neste contexto tem um significado técnico: que pesquisas futuras “provavelmente” mudarão a estimativa quantitativa do efeito e “muito provavelmente” mudará nossa confiança nela. Certeza “moderada” significa que pesquisas adicionais “podem” alterar a estimativa e “provavelmente” alterará nossa confiança nela. As certezas baixas a moderadas relatadas não significam que o efeito terapêutico seja fraco: pelo contrário, o efeito observado é forte e consistente para a maioria dos “resultados” clínicos para os quais a evidência está disponível

A base de evidências não termina com os ensaios cobertos por Bryant et al [2, 3] que deliberadamente se restringiu a relatórios de Ensaios Controlados Randomizados (RCTs). Estes são considerados a evidência de mais alta qualidade pelos reguladores, mas outros ensaios observacionais de alta qualidade (OCTs) estão disponíveis, cobrindo muito mais pacientes e que endossam os achados dos RCTs. Comparações entre a confiabilidade de RCTs e OCTs (tais comparações sendo revisadas por métodos Cochrane estritos [17]) mostram que OCTs de alta qualidade são tão confiáveis ​​quanto os RCTs em seus achados. É ilógico não considerá-los em adição.

Finalmente, os estudos de caso de todo o país do “mundo real”, dos quais o mais completamente descrito é o do Peru [18], mostram reduções impressionantes de mortes e infecções relacionadas à cobiça assim que a distribuição de ivermectina é implementada em larga escala. 25 países estão agora usando ivermectina contra covid-19, 15 deles em todo o país com endosso oficial [19]. Vários estados indianos adotaram a ivermectina como política oficial, atendendo a uma população total de cerca de 400 milhões. Na própria UE, a ivermectina já foi adotada em três países (Bulgária, República Tcheca, Eslováquia).

Em resumo: a posição da EMA é inconsistente com as conclusões de 4/5 avaliações, sendo a quinta metodologicamente pobre. É inconsistente com a política já adotada em 25 países, incluindo três Estados-Membros da própria UE.

2. Dosagem e segurança

Embora a ivermectina seja geralmente bem tolerada em doses autorizadas para outras indicações, os efeitos colaterais podem aumentar com as doses muito mais altas que seriam necessárias para obter concentrações de ivermectina nos pulmões que sejam eficazes contra o vírus. A toxicidade quando a ivermectina é usada em doses superiores às aprovadas, portanto, não pode ser excluída.

Duas reivindicações distintas estão implícitas: (i) Que a eficácia contra covid-19 requer concentrações mais altas do que nas indicações antiparasitárias; (ii) Que a segurança nessas concentrações mais altas não está estabelecida. Nenhuma das suposições é confirmada pelas evidências.

1. Que concentrações adequadas de pulmão ou soro (derivadas dos valores iniciais de EC50 in vitro relatados por Caly et al [20]) podem não ser alcançáveis ​​in vivo é uma controvérsia bem conhecida na literatura (por exemplo, [21]). No entanto, já foi refutada pelos ensaios clínicos que mostram um efeito terapêutico consistente em dosagens não superiores ou até o dobro da dose padrão de 200 μg / kg recomendada para estrongiloidíase [22]. As programações [5] não excedem 5 doses e, na maioria dos protocolos, apenas 2 ou 3 são recomendadas. Muitos protocolos padronizam uma dose fixa de 12 mg, correspondendo a 200 μg / kg apenas para um peso corporal de 60 kg, peso leve para muitos adultos.

2. A segurança da ivermectina está mais bem estabelecida do que quase qualquer outro medicamento na farmacopeia, tendo sido distribuída mundialmente em campanhas “Mass Drug Administration” (MDA) para o controle e eliminação de parasitas tropicais [23]. O número cumulativo de doses agora ultrapassa 3,8 bilhões [24], aproximadamente metade da população mundial. Além disso, estudos de segurança detalhados [25] mostram que a ivermectina é bem tolerada em doses de até 10 × o máximo da FDA indicado para estrongiloidíase, dando uma faixa terapêutica mais do que adequada.

Vários outros estudos de segurança estão disponíveis. Um relatório de revisão de especialista de mais de 500 estudos avaliados relatou eventos adversos associados ao uso de ivermectina e descobriu que os eventos adversos eram raros e, na maioria, leves a moderados [26]. Muitas das reações adversas estão relacionadas ao tratamento de infecções parasitárias com inflamação e irritação causada pela decomposição de parasitas internos mortos ou moribundos; estes são, obviamente, completamente irrelevantes para o tratamento de covid-19.

Um exemplo extremo de administração contínua de ivermectina é seu uso no tratamento da leucemia infantil, onde doses diárias de 1 mg / kg ou 60 mg (5 x a dose de estrongiloidíase, repetidas diariamente) foram continuadas por seis meses. A única reclamação do paciente de 13 anos relacionada ao cheiro de ivermectina [27] (dispensada como uma solução oral em alguns países, ao invés de um comprimido).

Um ensaio clínico de Fase 1 validando a segurança da administração contínua de ivermectina, autorizado pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA, o regulador do Reino Unido), não encontrou efeitos colaterais com doses diárias de 75mcg / kg por 28 dias [28].

Registros [29] mostram apenas 16 mortes por ingestão de ivermectina desde 1992. Este medicamento tem sido usado por 30 anos, para uma variedade de indicações, em quantidades colossais, com relatos de reações adversas que estão em uma taxa muito baixa ou leve a trivial (por exemplo, dor de cabeça).

Em resumo: (i) Doses altas claramente não são essenciais (embora os ensaios de otimização de dose devam certamente ser bem-vindos. As doses do protocolo covid-19 atuais estão bem dentro dos intervalos de segurança previamente estabelecidos. (Ii) Da mesma forma, embora mais farmacovigilância seja sempre bem-vinda, ivermectina é um medicamento excepcionalmente seguro, com taxas desprezíveis de eventos adversos graves e apenas efeitos colaterais comuns triviais, que devem ser comparados aos sintomas e riscos da própria doença.

3. Recomendação de que a ivermectina seja restrita a ensaios clínicos

Portanto, a EMA concluiu que o uso de ivermectina para prevenção ou tratamento de COVID-19 não pode ser recomendado fora dos ensaios clínicos controlados.

Conforme discutido acima, esta recomendação é baseada em uma revisão das evidências que são inconsistentes com cinco das seis revisões positivas da ivermectina já disponíveis, e consistente apenas com uma única revisão que é metodologicamente pobre. É uma recomendação que desafia as decisões de 25 países, incluindo três Estados-Membros da própria UE.

Uma restrição aos ensaios clínicos supõe que o efeito da ivermectina permanece desconhecido. Isso simplesmente não é assim. Muitos ensaios clínicos importantes já foram realizados. Os efeitos relatados são fortes e predominantemente na direção benéfica. Embora a “certeza” da evidência seja baixa ou “baixa a moderada” (conforme relatado na revisão [2, 3] na qual a recomendação do BIRD se baseia), isso não significa que o efeito é fraco. Isso significa que evidências adicionais e de melhor qualidade podem alterar a medida quantitativa do benefício ou nossa confiança nela. A evidência de que existe algum benefício positivo já é clara.

Quando um tratamento é considerado eficaz, não é ético realizar outros ensaios clínicos controlados para uma doença potencialmente fatal usando um braço de placebo. Eles também violariam protocolos de direito internacional, como os Protocolos de Helsinque para ensaios clínicos [30]. Outros ensaios clínicos devem ser restritos a (i) ensaios de otimização de dose, (ii) ensaios comparando o efeito de vários medicamentos adjuvantes comumente usados ​​em vários estágios da doença (antibióticos, outros antivirais, vitaminas e minerais, antiinflamatórios e anti- coagulantes) e (iii) ensaios de contato quantificando a redução do contágio quando usado como profilático.

Autorização de emergência foi concedida para terapêuticas (por exemplo, remedesivir) com menos evidências positivas e perfis de segurança mais negativos do que temos atualmente para ivermectina. A própria ivermectina foi aprovada pela OMS na indicação de sarna e adicionada à lista de medicamentos essenciais (incluindo a lista de crianças) nessa indicação, em uma base de evidências claramente mais fraca do que as revisões sistemáticas já disponíveis para covid-19 [31].

Em resumo: é hora de as autoridades regulatórias reconhecerem que a eficácia da ivermectina em covid-19 já foi demonstrada e que seu perfil de segurança geral é extremamente conhecido. Em uma situação de pandemia, os reguladores devem aprovar este medicamento muito seguro para uso de rotina, a critério clínico de qualquer médico licenciado. Mais atrasos podem levar apenas a mais perdas desnecessárias de vidas.

The Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd, Bath, Inglaterra, 26 de março de 2021

VERSÃO ORIGINAL EM INGLÊS

BIRD respond to EMA- European Medicines Agency BIRD and concluded that there was enough evidence to recommend the rapid implementation of ivermectin for covid-19

In 22 March, the European Medicines Agency (EMA) issued a statement that, after reviewing the evidence, they recommend against the use of ivermectin for the prevention and treatment of covid-19, outside of ‘well-designed’ clinical trials. The EMA claims evidence from laboratory studies, clinical trials, observational studies, and meta-analysis, but provides no sources, specifics, or citations. We fill these omissions below.

The British Ivermectin Recommendation Development (BIRD) panel was set up in January 2021 by Dr Tess Lawrie of the Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd (E-BMC), an independent medical research company based in Bath, UK.  A systematic review and meta-analysis of ivermectin for covid-19 was recently conducted by Dr Lawrie, the director, with a team of expert systematic reviewers. A preliminary report was released in the public domain on 3 January [1]. A comprehensive paper including 21 RCTs has been submitted to a peer-reviewed journal, and meanwhile is available on two pre-print servers [2 ,3].  Moreover, on 20 February 2021, a panel of 65 clinicians, researchers and patient representatives from 16 countries attended the BIRD panel meeting, convened by Dr. Lawrie and her team, to evaluate the evidence on ivermectin for covid-19. 

Zagazig University Randomized Controlled Ivermectin Study Results Confirms PI Hypothesis: Drug Effective Against COVID-19

Following the standard “DECIDE” Evidence-to-Decision framework [4] for clinical recommendations, BIRD concluded that there was enough evidence to recommend the rapid implementation of ivermectin for covid-19 [5, 6]. This recommendation is by implication global and not restricted to the UK or the EU. Indeed, the low cost and widespread use make ivermectin uniquely placed to tackle covid-19 worldwide, including very low income countries.

BIRD provides a detailed response to the EMA statement, with citations to the evidence.

EMA advice against ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19:

1. Review of the evidence

EMA has reviewed the latest evidence on the use of ivermectin for the prevention and treatment of COVID-19 and concluded that the available data do not support its use for COVID-19 outside well-designed clinical trials. … Results from clinical studies were varied, with some studies showing no benefit and others reporting a potential benefit. Most studies EMA reviewed were small and had additional limitations, including different dosing regimens and use of concomitant medications. EMA therefore concluded that the currently available evidence is not sufficient to support the use of ivermectin in COVID-19 outside clinical trials.

Ivermectin’s potential therapeutic utility has expanded over the last decade as broad-spectrum anti-viral and even anti-neoplastic properties have been discovered [7, 8]. Since April 2020, the evidence base of observational and randomised trials of ivermectin for covid-19 has accumulated. A review [9, 10] by the Front Line Covid-19 Critical Care Alliance (FLCCC) summarised findings from 27 randomised controlled trials (RCTs) and 16 observational studies on ivermectin both for prevention and treatment of covid-19. They conclude that ivermectin “demonstrates a strong signal of therapeutic efficacy.” Moreover, ivermectin is the sole therapeutic so far to have demonstrated efficacy at all stages of the very complex clinical course of the covid-19 disease, from prophylaxis through to critical care.  

A systematic review and meta-analysis [2, 3] was subsequently conducted by Dr Lawrie and a team of experts. Twenty-one RCTs involving 2741 participants met review inclusion, according to strict criteria, and subsequent meta-analysis of 13 trials found that ivermectin reduced risk of death (compared to no ivermectin) with an average Risk Ratio 0.32  [ 95% confidence interval (CI) 0.14 to 0.72; n=1892; I2=57% ] with “low- to moderate-certainty.” Low certainty evidence found ivermectin prophylaxis reduced the risk of covid-19 infection by an average of 86% [95% CI 79% to 91%]. Adverse events were rare and usually attributable to other adjunct medications. 

In practical terms, this means that ivermectin reduces the risk of death from covid-19 to about one-third of the risk of death without using this medication. In the long run, of every nine patients who would otherwise die from covid-19, six can now be saved by using ivermectin. Similarly the risk of contracting covid-19 is reduced to one-seventh of the risk faced by other healthy people with similar exposure, when using ivermectin as prophylaxis. For every seven people who would catch covid-19 from an infected person, only one is likely to catch the illness, when using ivermectin.

To our knowledge, in addition to the narrative review of Kory et al. [9, 10] and the rigorous meta-analysis of Bryant et al [2,3] , three  other systematic reviews have so far been conducted viz.: Hill et al [11] (commissioned by the WHO); Castañeda-Sabogal et al [12]; and Nardelli et al [13]. That of Nardelli is brief, but consistent with our own. Hence, of the five reviews to date, only Castañeda-Sabogal is negative, and in methodological assessment against the AMSTAR 2 criteria [15] scores very poorly, as does that of Hill [11, 2, 3]. Hill et al nevertheless report a 75% reduction in mortality, whilst inconsistently opining that the “results are insufficient for review by regulatory authorities.”  This is not a conclusion that follows from the evidence.

It is significant that the review by Bryant et al [2, 3] (on which the recommendation of BIRD is based) is the most up-to-date systematic review and meta-analysis. It is also the first, and to date the only one, to use the strict Cochrane systematic review methodology [16]. These review procedures interpret findings in light of risk of bias in individual trials and thereby derive a “certainty of the evidence” for each of the clinical outcomes for which data exists. “Low certainty” in this context has a technical meaning: that further research is “likely” to change the quantitative estimate of the effect and “very likely” to change our confidence in it. “Moderate” certainty means that further research “may” change the estimate, and is “likely” to change our confidence in it. The low-to-moderate certainties reported do not mean that the therapeutic effect is weak: on the contrary, the observed effect is strong and consistent for most of the clinical “outcomes” for which evidence is available.

The evidence base does not end with the trials covered by Bryant et al [2, 3] which deliberately restricted itself to reports from Randomised Controlled Trials (RCTs). These are considered the highest quality of evidence by regulators, but other high-quality observational trials (OCTs) are available, covering many more patients, and which endorse the findings of the RCTs. Comparisons between the reliability of RCTs versus OCTs (such comparisons being themselves reviewed by strict Cochrane methods [17]) show that high-quality OCTs are as reliable as RCTs in their findings. It is illogical not to consider them in addition. 

Finally ‘real world’ whole-country case studies, of which the most completely described is that of Peru [18],  show striking reductions of covid-related deaths and infections as soon as ivermectin distribution is implemented on a wide scale. 25 countries are now using ivermectin against covid-19, 15 of them country-wide with official endorsement [19]. Several Indian States have adopted ivermectin as official policy, serving a total population of around 400 million. Within the EU itself, ivermectin has already been adopted in three countries (Bulgaria, Czech Republic, Slovakia).

In summary: The EMA’s position is inconsistent with the findings of 4/5 reviews, the fifth being methodologically poor. It is inconsistent with policy already adopted in 25 countries, including three Member States of the EU itself.

2. Dosage and Safety

Although ivermectin is generally well tolerated at doses authorised for other indications, side effects could increase with the much higher doses that would be needed to obtain concentrations of ivermectin in the lungs that are effective against the virus. Toxicity when ivermectin is used at higher than approved doses therefore cannot be excluded.

Two distinct claims are implied: (i) That efficacy against covid-19 requires higher concentrations than in the anti-parasitic indications; (ii) That safety in those higher concentrations is not established. Neither assumption is borne out by the evidence. 

  1. That adequate lung or serum concentrations (derived from initial in vitro EC50 values reported by Caly et al [20]) may not be achievable in vivo is a well-known controversy in the literature (e.g. [21]). It is however already refuted by the clinical trials showing a consistent therapeutic effect in dosages either no higher, or up to double, the standard dose of 200 μg/kg recommended for strongyloidiasis  [22]. Schedules [5] do not exceed 5 doses, and in most protocols just 2 or 3 are recommended. Many protocols standardize on a fixed 12 mg dose, corresponding to 200 μg/kg only at a body weight of 60 kg, light-weight for many adults.
  2. The safety of ivermectin is better-established than almost any other medicine in the pharmacopaeia, having been distributed worldwide in “Mass Drug Administration” (MDA) campaigns for the control and elimination of tropical parasites [23]. The cumulative number of doses now exceeds 3.8 billion [24], approximately half of the world’s population. Moreover detailed safety studies [25] show that ivermectin is well-tolerated in doses up to 10 × the FDA maximum indicated for strongyloidiasis, giving a more than adequate therapeutic range.

Several other safety studies are available. An expert review report of over 500 studies assessed reported adverse events associated with the use of ivermectin, and found that adverse events were rare, and mostly mild to moderate [26]. Many of the adverse reactions relate to the treatment of parasitic infections with inflammation and irritation caused by the decay of dead or dying internal parasites; these are of course completely irrelevant to the treatment of covid-19.  

An extreme example of continuous administration of ivermectin is its use in treatment of childhood leukaemia, where daily doses of 1 mg/kg or 60 mg  (5 x the strongyloidiasis dose, repeated daily) were continued for six months. The 13-yr old patient’s only complaint related to the smell of ivermectin [27] (dispensed as an oral solution in some countries, rather than a tablet).

A Phase 1 clinical trial validating the safety of continuous administration of ivermectin, authorised by the Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (MHRA, the UK regulator), found no side effects with daily doses of 75mcg/kg for 28 days[28]. 

Records [29] show only 16 deaths from ivermectin ingestion since 1992.  This drug that has been used for 30 years, for a range of indications, in colossal quantities, with adverse reaction reports that are either at a very low rate, or mild to trivial (e.g. headache). 

In summary: (i) High doses are plainly not essential (though dose-optimising trials should certainly be welcomed. Current covid-19 protocol doses are well within previously established safe ranges. (ii) Likewise, whilst further pharmacovigilance is always welcome, ivermectin is an exceptionally safe drug, with negligible rates of serious adverse events, and only trivial common side effects, which must of course be compared to the symptoms and risks of the disease itself.

3. Recommendation that Ivermectin be restricted to clinical trials

EMA therefore concluded that use of ivermectin for prevention or treatment of COVID-19 cannot currently be recommended outside controlled clinical trials.

As discussed above, this recommendation is based upon a review of the evidence that is inconsistent with five of out of six positive reviews of ivermectin already available, and consistent only with a single review that is methodologically poor. It is a recommendation in defiance of decisions in 25 countries, including three Member States of the EU itself. 

A restriction to clinical trials supposes that the effect of ivermectin remains unknown. This is simply not so. Many important clinical trials have already been done. The reported effects are strong, and overwhelmingly in the beneficial direction. Whilst the “certainty” of the evidence is low, or “low to moderate” (as reported in the review [2, 3] on which the BIRD recommendation is based) this does not mean the effect is weak. It means that further and better-quality evidence may change either the quantitative measure of benefit, or our confidence in it. The evidence that some positive benefit exists is already clear.

When a treatment has been found to be effective, it is unethical to perform further controlled clinical trials for a potentially life-threatening illness using a placebo arm. They would also violate international law protocols such as the Helsinki Protocols for clinical trials [30]. Further clinical trials should be restricted to (i) dose-optimising trials, (ii) trials comparing the effect of various adjunct medications commonly used at various disease stages (antibiotics, other anti-virals, vitamins and minerals, anti-inflammatories and anti-coagulants) and (iii) contact trials quantifying reduction of contagion when used as a prophylactic.

Emergency authorization has been granted for therapeutics (e.g. remedesivir) with less positive evidence and more negative safety profiles than we currently have for ivermectin. Ivermectin itself has been approved by the WHO in the scabies indication, and added to the Essential Medicines list (including the Children’s list) in that indication, on an evidence base plainly weaker than the systematic reviews already available for covid-19 [31].

In summary:  It is time for regulatory authorities to recognize that ivermectin’s effectiveness in covid-19 has already been demonstrated, and that its general safety profile is extremely well-known. In a pandemic situation, regulators should approve this very safe medicine for routine use, at the clinical discretion of any licensed medical practitioner. Further delay can lead only to further unnecessary loss of life.

The Evidence-Based Medicine Consultancy Ltd, Bath, England       26 March 2021

References

[1] Lawrie, T. (2021). Ivermectin reduces the risk of death from Covid-19 – a rapid review and meta-analysis in support of the recommendation of the Front line Covid-19 Critical Care Alliance. E-BMC Ltd report, 3 January, at www.e-bmc.co.uk 

 [2] Bryant, A., Lawrie, T.A., Dowswell, T., Fordham, E.J., Mitchell, S., Hill, S.R. & Tham, T.C. (2021). Ivermectin for prevention and treatment of COVID-19 infection: a systematic review and meta-analysis. OSF preprint, https://osf.io/k37ft/ DOI: 10.31219/osf.io/k37ft

[3] Bryant, A., Lawrie, T.A., Dowswell, T., Fordham, E.J., Mitchell, S., Hill, S.R. & Tham, T.C. (2021). Ivermectin for prevention and treatment of COVID-19 infection: a systematic review and meta-analysis. Research Square preprint,  https://www.researchsquare.com/article/rs-317485/v1

[4] GRADE-DECIDE (2016).The DECIDE Project, European Commission Seventh Framework. https://www.decide-collaboration.eu 

[5] British Ivermectin Recommendation Development (BIRD) panel (2021). Recommendation on the Use of Ivermectin for Covid-19 – Executive Summary. https://tinyurl.com/xcbhh6d8 

[6] British Ivermectin Recommendation Development (BIRD) panel (2021). The BIRD Recommendation on the Use of Ivermectin for Covid-19. Full report.  https://tinyurl.com/u27ea3y

[7] Crump, A. (2017). Ivermectin: enigmatic multifaceted ‘wonder’ drug continues to surprise and exceed expectations. The Journal of Antibiotics70, 495-505. doi: 10.1038/ja.2017.11 

[8] Heidary, F. & Gharebaghi, R. (2020). Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. The Journal of Antibiotics, 73, 593–602. doi: 10.1038/s41429-020-0336-z 

[9] Kory, P. et al. (2021). Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19. OSF preprint: DOI: 10.31219/osf.io/wx3zn. Also from FLCCC at https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/11/FLCCC-Ivermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-COVID-19.pdf

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[28] Medincell trial

[29] WHO/University of Uppsala pharmacovigilance database http://www.vigiaccess.org/

[30] World Medical Association (1964-2013). Declaration of Helsinki – Ethical principles for medical research involving human subjects. Article 33: “Use of placebo”. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical-principles-for-medical-research-involving-human-subjects/Helsinki protocol

[31] Cantey, P. (2018). WHO Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines:
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